Холестерин: наш друг или враг?
Жорес Медведев (г. Лондон)
«Наука и жизнь» №1, 2 2008
|
Из Лондона по почте пришла в редакцию статья. Автор - известный биохимик, писатель Ж. А. Медведев. Жорес Александрович последние десятилетия занимается геронтологией - медициной стареющего организма. Статья - часть будущей книги, и, как пишет автор, она самая полемичная из остальных материалов. И тема - очень важна. «Наука и жизнь» много раз обращалась к вопросу о роли холестерина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Но вот перед вами совершенно новый взгляд, подытоживающий многие открытия последних лет.
Когда нужны статины?
В Англии людям пожилого возраста местная поликлиника делает ежегодно полный анализ крови, результаты которого по многим показателям отправляются лечащему врачу. Каждый гражданин имеет лечащего врача, «общего практика». Он в случае тех или иных проблем направляет своего пациента в больницу либо сам выписывает рецепты, если заболевание достаточно тривиально: гипертония, бессонница или просто артрит.Мои ежегодные анализы крови оставались без последствий уже много лет, и поэтому я был несколько удивлён, когда получил письмо из поликлиники. Даю его здесь в переводе:
«16 февраля 2005ПСА - это показатель концентрации антигена на белок, выделяемый в кровь предстательной железой. Его повышение может указывать на увеличение размера этой железы, опухоль и даже рак. Определить причину точнее может лишь дополнительное обследование, включающее томографию и биопсию, взятие образцов ткани, что осуществляется уже в специальной клинике. Это обследование было быстро сделано и обнаружило, к моему облегчению, только увеличение размеров железы, что является обычным возрастным изменением и не требует лечения. Показатель по холестерину был действительно высоким; нормой в Англии считается 4,5 миллимоля, или 200 мг на 100 мл крови. В моём случае содержание холестерина в крови составляло 334 мг на децилитр, и я получил рецепт на лекарство под названием «липтор» или «аторвастатин», таблетки по 20 мг для ежедневного приёма. В подробной инструкции было указано, что липтор снижает содержание холестерина в крови и, следовательно, риск сердечно-сосудистых заболеваний. Сказано и о многочисленных побочных эффектах, но механизм действия данного статина не был объяснён. Я уже знал, что статины, новая серия очень популярных лекарств, являются ингибиторами ферментов печени, которые осуществляют синтез холестерина и образование липопротеиновых комплексов, в форме которых холестерин поступает в кровь и разносится по тканям, выполняя разнообразные функции.
Дорогой М-р Медведев,
недавний анализ крови показал, что ваш уровень холестерина действительно очень высокий, 7,6 миллимолей, и ваш ПСА также повышен. Я буду благодарна, если вы придёте на приём, и мы обсудим меры по лечению.
Др. С. Твейтес ».
|
Как профессиональный геронтолог, я не принимаю лекарств, не просмотрев первоначально научную литературу об их эффективности именно для людей моего возраста. Большинство клинических испытаний лекарств, включая и статины, проводятся на людях среднего возраста, у которых чаще всего имеются те или иные «факторы риска»: гипертония, атеросклероз, больное сердце и т. п. Оценка эффективности лекарства в подобном случае требует от 5 до 10 лет и определяется для людей с повышенным холестерином по числу инсультов или инфарктов в опытной и контрольной группах. В контрольных группах люди получают так называемое плацебо, такую же таблетку, но без активного вещества (во многих случаях как препарат сравнения используют лекарство от той же болезни, но с доказанной эффективностью. - Прим. ред. ). Клиническое испытание, в котором участвуют зачастую тысячи добровольцев, должно быть «слепым»: никто, ни пациенты, ни сам врач или медсёстры, не знают, кто из участников получает плацебо, а кто действительное лекарство. Это знает только компьютер, который анализирует итоги после окончания испытания. Поскольку такие испытания идут многие годы, то в число добровольцев людей старше 70 лет обычно не берут. У них и без холестерина много других проблем. Но в академических научных исследованиях изучают действие различных лекарств на людей всех возрастов. В геронтологических исследованиях, естественно, изучают действие лекарств и на людей самого старого возраста.
Как показали результаты сравнительно недавних исследований, попытки снизить статинами уровень холестерина в крови у людей среднего возраста действительно уменьшают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, попытка снижения холестерина в крови тем же способом, но у людей в возрасте 75-85 лет, ведёт к увеличению их смертности. На следующий приём я принёс моему врачу несколько статей из геронтологических журналов, подчеркнув заключения авторов о результатах сравнительных исследований:
«Холестериновый обмен у старых людей, в возрасте выше 75 лет, мало изучен... чем раньше пациент этой группы начинает снижать концентрацию холестерина в крови, тем выше риск смерти». В другой статье, опубликованной в 2004 году, вывод ещё более ясен: «Было показано, что у старых пациентов, в возрасте 70-82 лет, терапия статинами не снижала, а повышала частоту смертельных и несмертельных инфарктов и инсультов». В достаточно большой группе старых людей, жителей Италии, которых в течение нескольких лет обследовали авторы статьи, высокая смертность коррелировала с низким, а не с высоким содержанием холестерина.
Врачи, как известно, не любят, когда с ними спорят их же пациенты. Но мой врач знала, что имеет дело с геронтологом, и не настаивала на лечении. Бюджет здравоохранения от этого только выигрывал, так как по рецептам пациент в Великобритании получает лекарства бесплатно. Логика геронтологии в данном случае проста. Если человек прожил 80 лет без жалоб на сердце и артерии, то лучше не вмешиваться в привычное равновесие функций. Лечить следует лишь конкретные заболевания.
Статины вводились в широкую практику и прописывались миллионам пациентов после 5-7-летних клинических испытаний в период 1985-1995 годов на очень больших группах в основном 50-60-летнего возраста, так как именно на этот возраст приходится основной риск сердечнососудистых заболеваний. Однако сейчас, через 10-12 лет после этих испытаний, когда бывшие пациенты, продолжающие принимать статины, становятся пенсионерами 70-80-летнего возраста, обнаруживается, что столь многолетняя статиновая терапия ослабляет память, повышает риск болезни Паркинсона и увеличивает частоту болезни Альцгеймера. Нельзя считать этот результат неожиданным, так как холестерин в первую очередь важен для функций мозга и нервной системы. Уменьшая риск болезней пожилого возраста, поспешное внедрение массовой химической терапии, подогреваемое коммерческой рекламой, увеличило риск хронических и пока неизлечимых болезней более позднего возраста.
Организм человека физиологически и биохимически является настолько точно и тонко скоординированной системой, что длительное вмешательство в тот или иной естественный жизненный процесс не может остаться без разнообразных, часто неожиданных последствий. Статины действуют на печень, ингибируя некоторые ферменты холестеринового обмена. От этого на какой-то срок выигрывают кровеносные сосуды у людей с сидячим образом жизни и умеренным и сильным ожирением. Но в конечном итоге это вмешательство в физиологическую систему, становясь постоянным, нарушает намного более сложные умственные способности людей в более позднем возрасте. Но это уже не беспокоит те фармакологические компании, которые производят и продают статины: мировая торговля ими в 2007 году превысила 40 миллиардов долларов.
Физиологическая роль холестерина
|
Холестерин появился в эволюции вместе с животными клетками сотни миллионов лет назад. Растительные клетки покрыты двумя оболочками: одна - нежная липидно-белковая, другая - прочная целлюлозная. Клетки животных тканей имеют лишь одну оболочку, но прочности липидно-белковой мембраны было недостаточно, особенно для тканей с механическими функциями и для «блуждающих» клеток, таких, как лимфоциты и эритроциты. Именно холестериновые молекулы придают клеточным оболочкам животных необходимую прочность. Структура этих молекул такова, что они могут встраиваться между углеводородными цепочками жирных кислот клеточных мембран и «цементировать» липопротеиновую плёнку.
Среди разных клеток млекопитающих наиболее прочные - необновляемые оболочки эритроцитов. Эти клетки имеют форму вогнутого диска, что обеспечивает их максимальную поверхность по отношению к массе. Эритроциты проталкиваются под давлением через тончайшие капилляры, сталкиваясь с их стенками в узких местах. В артериях они постоянно сталкиваются между собой, подвергаясь давлению от сжатий сердечной мышцы. Это продолжается много недель, так как синтеза новых молекул в эритроцитах не происходит, они лишены ядра и других клеточных органелл и заполнены лишь гемоглобином. Именно для прочности оболочки эритроцитов содержат 23% холестерина, это больше, чем нужно оболочкам других клеток.
В оболочках клеток печени содержание холестерина составляет около 17%. В мембранах внутриклеточных структур, например митохондрий, содержание холестерина не превышает 3%. Миелиновое многослойное покрытие нервных волокон, выполняющее изоляционные функции, на 22% состоит из холестерина. В составе белого вещества мозга содержится 14% холестерина, в составе серого вещества мозга - 6%. Из холестерина в печени образуются соли желчных кислот, без которых невозможно переваривание жиров. В половых железах холестерин преобразуется в стероидные гормоны, тестостерон и прогестерон, имеющие близкую с холестерином структуру молекул. В надпочечниках производным холестерина является гормон кортизол. В женских яичниках из холестерина образуется эстрадиол. Холестерин важен для клеток почек, селезёнки и для функций костного мозга. Из холестерина в коже под влиянием света образуется витамин D, спасающий людей от рахита.
Холестерин и атеросклероз
|
Большинство людей знают о холестерине из популярной литературы только то, что он якобы служит причиной атеросклероза. В действительности атеросклероз является очень сложным заболеванием и имеет множество разных форм. Появление холестерина в атеросклеротических бляшках - это вторичный процесс. Холестериновую теорию атеросклероза не разделяют очень многие биохимики, физиологи и геронтологи. Атеросклероз при множестве условий может возникать при низком содержании холестерина в крови и, наоборот, может отсутствовать у людей с высоким содержанием холестерина.
В ежегодных отчётах Всемирной организации здравоохранения ООН (ВОЗ) о состоянии здоровья населения во всех странах мира среди многочисленных массовых факторов риска, таких, как курение, наркотики, алкоголь, загрязнение водных источников, вирусы иммунодефицита и гепатита В, голод, авитаминозы и другие, упоминается также холестерин, совершенно нормальный компонент нашего тела, необходимый для функций многих органов, и неизбежный компонент ежедневной диеты. По утверждению одного из последних отчётов ВОЗ, «холестерин является ключевым компонентом в развитии атеросклероза < ... > повышение содержания холестерина в крови определяет 18% всех случаев сердечно-сосудистых заболеваний и является непосредственной причиной 4,4 миллиона смертей ежегодно...» С курением ВОЗ связывает ежегодную смертность на том же уровне, а с алкоголизмом - лишь 1,8 миллиона смертей. Эта «демонизация» холестерина является совершенно ошибочной. Ни один биолог не может согласиться с тем, что холестерин, важный компонент нормальной физиологической деятельности всех животных, от низших до высших, оказался столь опасным веществом именно для человека.
Холестериновая теория атеросклероза впервые высказана Николаем Аничковым, тогда ещё молодым 26-летним патофизиологом, на заседании Общества русских врачей в Санкт-Петербурге 25 октября 1912 года. Автор сообщил, что при введении в пищеварительный тракт кроликов раствора холестерина в масле в течение длительного времени можно обнаружить характерные для начальных стадий атеросклероза изменения в форме отложения холестерина в артериях и в некоторых внутренних органах. Этот эффект был, однако, обратим при возвращении кроликов к обычной для них растительной пище. Результаты опытов, воспроизводившихся много раз, нельзя напрямую переносить на человека. Кролики, как чисто травоядные животные, не имеют систем переработки пищевого холестерина. Их холестериновый обмен полностью обеспечивается собственным синтезом холестерина в печени. Атеросклероз у кроликов также не является типичной возрастной патологией. Результаты, полученные на кроликах, не удалось воспроизвести в опытах на собаках.
В последующие годы и десятилетия проведены тысячи исследований о возможной связи уровня холестерина в пище с уровнем холестерина в крови. Результаты были крайне противоречивы и не вели к диетическим рекомендациям. Более враждебное отношение к пищевому холестерину начало появляться в конце 1960-х годов в связи с тем, что в западных странах, наряду с увеличением животных продуктов в диете и увеличением продолжительности жизни, обнаружился рост относительной пропорции сердечно-сосудистых заболеваний в общей статистике смертности. В США в 1983 году от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 413 человек на каждые 100 тысяч человек, в Великобритании - 579, в Западной Германии - 585. Хотя причин для сердечно-сосудистых заболеваний и помимо холестерина очень много, официальные объяснения роста смертности от сердечно-сосудистых заболеваний сводились в основном к диетам. Именно в этот период давались рекомендации об увеличении в диетах углеводных компонентов. За 10 лет в США и в Великобритании пропорция «мясных» калорий в диете снизилась с 20 до 14%, тогда как пропорция «злаковых» калорий возросла с 18 до 22%. Жировые калории оставались всё ещё на очень высоком уровне - 40%, но сдвинулись почти наполовину в сторону растительных жиров. Эти изменения в питании привели к некоторому снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, но не слишком значительному. В Великобритании в 1999 году регистрировался 501 случай сердечно-сосудистой смертности на каждые 100 тысяч человек, в США - 350. Основная часть этого снижения была, безусловно, связана с прогрессом медицины, а не с диетами. Во Франции, где сокращения в пропорции животных продуктов в питании в этот период не наблюдалось, частота сердечно-сосудистых заболеваний снизилась на 30%.
Столь косвенный подход к оценке роста или снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и попытка объяснить наблюдаемые изменения диетами являются антинаучными. В это же десятилетие, с 1989 по 1999 год, во всех республиках бывшего СССР и во всех странах Восточной Европы происходило значительное сокращение пропорций высококачественных животных продуктов в питании населения и уменьшение соответственно потребления холестерина. В Российской Федерации за десятилетие производство яиц сократилось на 20%, молока - на 35%, мяса - на 40%. Между тем смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этот же период возросла с 560 до 749 случаев на каждые 100 тысяч человек. Украинцы в 1999 году потребляли с пищей в два раза меньше холестерина, чем жители Германии. Но по сердечно-сосудистым заболеваниям они опережали немцев также в два раза. По потреблению животных продуктов на последнем месте в Европе в 1999 году была Болгария. Однако по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний именно Болгарии принадлежал в этот период европейский рекорд. Приведённые примеры показывают, что атеросклероз, со всем комплексом привязанных к нему заболеваний, является не столько «холестериновой», сколько социально-стрессовой болезнью. К 2003 году заболеваемость атеросклерозом в Европе была максимальной в Румынии и в Молдове. Эта эпидемия атеросклероза в Восточной Европе связана с социально-экономическими, а не с диетическими факторами.
Метаболизм холестерина и возраст
|
Молекулы холестерина, вещества с общей формулой С27Н46O, могут синтезироваться почти всеми клетками из более простых органических компонентов. Однако для комплексных структурных функций, например нервных тканей или костного мозга, холестерин образуется в печени и доставляется в разные ткани тела по кровеносной системе. Холестерин нерастворим в воде и поэтому переносится по кровеносной системе в составе сферических липопротеиновых частиц - хиломикронов. Молекулы холестерина находятся внутри такого микрошарика в жировом растворе. На поверхности клеток имеются особые белки - рецепторы, которые, взаимодействуя с крупной белковой молекулой хиломикрона, включают особый процесс поглощения хиломикрона клеткой - эндоцитоз. Все такие процессы происходят динамически как самообновление. Хиломикроны, образуемые в печени, доставляются к клеткам, но другие хиломикроны, образуемые внутри клетки, удаляются из неё путем процессов экзоцитоза (выделения клеткой веществ), доставляются в печень, где они включаются в процесс образования желчных кислот, и в итоге удаляются из организма. В животных организмах удаление отработанных, но растворимых в воде продуктов происходит в основном через почки, а нерастворимых в воде - через кишечник.
Липопротеиновые частицы, которые образуются в печени и доставляются через кровь в ткани, являются относительно крупными; они бывают двух размеров - от 425 до 444 ангстрем и от 208 до 237 ангстрем. Их часто называют «липопротеины с очень низкой и низкой плотностью». Из клеток и тканей обратно в печень транспортируются очень мелкие хиломикроны, диаметром от 106 до 124 ангстрем. Поскольку у них отношение поверхности к объёму намного выше, они обозначаются как липопротеины с высокой плотностью. Эти три типа холестериновых частиц известны в популярной литературе как «плохой» холестерин, который идёт из печени в ткани, и как «хороший» холестерин, который удаляется из тканей.
В действительности существуют не три, а намного больше форм и разновидностей циркулирующих в крови липопротеиновых частиц. Разные ткани имеют свои специфические особенности и в метаболизме холестерина. В медицинских исследованиях приняты определение общего холестерина в крови и отдельные измерения холестерина из липопротеиновых частиц с очень низкой (VLDL), низкой (LDL) и высокой (HDL) плотностью. Эти анализы не относятся к числу простых и требуют многих процедур. Тотальное обследование населения на уровень холестериновых фракций, причём начиная с 20-летнего возраста, проводится только в США.
Холестериновые болезни
|
Нобелевская премия по медицине 1985 года была присуждена двум американским учёным, Майклу Брауну и Джозефу Голдштейну, «За открытие природы регулирования метаболизма холестерина у человека». Эти учёные, работавшие в Техасском университете в Далласе, изучали генетический контроль поступления холестерина в клетки путем эндоцитоза (процесс поглощения клеткой) и открыли существование белков-рецепторов на поверхности клеток, к которым прикрепляются частицы липопротеинов (или липопротеидов, оба термина верны. - Прим. ред. ), содержащих холестерин.
Существует очень редкая наследственная болезнь, при которой у человека дефективны гены, регулирующие синтез рецепторов холестерина. Если у новорождённого в геноме оказалось два таких дефектных гена, один от матери, другой от отца, то есть гомозиготность по данной аномалии, то ткани организма такого ребенка почти не могут усваивать холестерин, образующийся в печени. Это заболевание летально, человек умирает, не достигнув 20 лет, частично от отложений холестерина в разных органах и в артериях и частично от функциональных расстройств.
Значительно чаще встречаются случаи гетерозиготности этой холестериновой аномалии, когда от одного из родителей ребенок получает нормальный ген, а от другого дефективный. В этом случае в клетках человека не хватает рецепторов, чтобы связывать и втягивать в клетки все те холестериновые липопротеиновые частицы, которые образуются в печени. В кровотоке возникает избыток холестерина, и лишний холестерин, находящийся в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в жире, ведёт к раннему ожирению, атеросклерозу, болезням сердца и к другим аномалиям. Эта генетическая болезнь получила название гиперхолестеринемии. Она в настоящее время диагностируется у 0,2% жителей западных стран, то есть у одного человека на каждые 500 жителей. Но страх перед холестерином возник задолго до того, как была открыта генетическая природа этой относительно редкой аномалии. При таком заболевании применение лекарств для активного снижения уровня холестерина, безусловно, необходимо. Однако до середины 1990-х годов большинство антихолестериновых лекарств было малоэффективно, так как они разрабатывались для задержки абсорбции пищевого холестерина из кишечника. Одновременно с этим развернулась широкая кампания по внедрению диет с низким содержанием холестерина.
|
Холестерин в диете и холестерин в крови. Отсутствие прямой связи
В 1970-х и 1980-х годах публиковалось множество книг с диетами, которые, по утверждениям авторов, обеспечивали снижение уровня холестерина в крови. Обсуждать их здесь нет необходимости. Можно упомянуть лишь американский бестселлер Роберта Ковальского «8-недельное холестериновое лечение. Как снизить холестерин в крови на 40% без лекарств». Автор сам страдал от гиперхолестеринемии и к 40 годам уже перенёс два инфаркта и операции на артериях. Не будучи врачом, он разработал для себя и рекомендовал всем другим жесточайшую низкохолестериновую диету, исключавшую яйца, масло, сыр и многие другие ценные продукты. Бекона, по его словам, «следует избегать как отравы», а в яйцах - использовать только белок. Однако утверждения Ковальского о том, что он снижал свой холестерин с 284 мг на децилитр крови до 169 мг лишь благодаря диете, было неверно. Одновременно с диетой он также принимал большое количество никотиновой кислоты, или ниацина - витамина В3, дефицит которого ведёт к пеллагре. В больших дозах ниацин ингибирует синтез холестерина в печени и поэтому ведёт к снижению его концентрации в крови. Однако в этих дозах ниацин действует и на обмен других липидов и может оказаться токсичным. В других широко рекламировавшихся диетах ограничивались не только мясомолочные, но и рыбные продукты. Сардины, селёдка, макрель, креветки и устрицы содержат около 100 мг холестерина на 100 граммов, в некоторых диетах это был почти суточный минимум. (В международных рекомендациях - от 200 до 300 мг/сут. - Прим. ред. )
|
В Европе, с её давно установившимися традициями кулинарии, все эти диеты не имели успеха, но в США к ним отнеслись более серьёзно. Рекомендации здесь по диетам решались на уровне правительственных комиссий. Так, в 1985 году американский Национальный институт здоровья совместно с Американской ассоциацией по лечению болезней сердца приняли жесткие рекомендации по диете для американцев. Они включали потребление только обезжиренного молока, обезжиренных сыров и уменьшение потребления яиц до двух в неделю. При этом сокращение потребления жиров распространялось и на детей с двухлетнего возраста. Все эти рекомендации подкреплялись результатами 33 обширных клинических испытаний, проводившихся в течение 20 лет (с участием десятков тысяч людей). Однако добровольцев для таких испытаний отбирали не из «средних» американцев, а из групп риска, чаще всего из числа тех граждан среднего возраста, которые уже имели сердечные заболевания или перенесли инфаркт либо инсульт. Следование рекомендациям в этих группах риска продлевало жизнь на 2-3 года. Но совет экспертов решил, что поскольку в группах риска польза от рекомендаций была заметной, то и всё остальное население тоже выиграет, если будет следовать тем же ограничениям. Аргумент был прост: если лечебное питание полезно для больных, то оно полезно и для здоровых с повышенным холестерином. На самом деле этот аргумент спорен и много раз подвергался критике.
Как правило, на Западе общенациональные рекомендации, популяризируемые и общей прессой, быстро отражаются на сферах производства и торговли, которые меняют свою политику соответственно спросу населения. Во многих западных странах с 1982 по 1992 год снизилось производство яиц и животных жиров.
В развернутой американской медициной кампании против богатых холестерином продуктов произошёл сбой после того, как в 1991 году 28 марта наиболее авторитетный американский медицинский журнал « The New England Journal of Medicine », издаваемый в Бостоне и предназначенный для широкого круга врачей-практиков, опубликовал статью профессора Фреда Керна ( Fred Kern ), авторитетного в США специалиста по гастроэнтерологии. Необычный заголовок статьи - «Нормальный уровень холестерина в плазме крови у 88-летнего мужчины, который съедает 25 яиц в день» - сразу привлёк к себе внимание. Краткое изложение этой статьи быстро появилось во многих газетах, так как медицинские репортёры агентств новостей не пропускают столь необычных казусов.
Профессор Фред Керн возглавлял кафедру в Университете Колорадо. В 1990 году ему сообщили о мужчине, который после смерти жены жил в доме для престарелых в Денвере. Медицинские сёстры покупали ему 20-30 яиц каждый день. Он варил их всмятку и ел в течение всего дня в дополнение к остальной пище. По свидетельству его личного врача, он следовал этой практике не менее 15 лет, а по свидетельству друзей - ещё дольше. Это был интеллигентный и хорошо образованный человек. Его рост был 187 см, вес 82 кг, и его общее физическое состояние оценивалось как «отличное». Почки, сердце и артерии не имели отклонений от нормы. Медицинская карта свидетельствовала о многочисленных измерениях холестерина, и все они оказались в пределах нормы, от 3,88 до 5,18 миллимоля на литр крови, или от 150 до 200 мг на децилитр - ниже среднеамериканского уровня. Генетических причин долгожительства не было, отец у любителя яиц умер в 40 лет, мать в 76. Яйцо среднего размера обеспечивает организм 75 килокалориями. 25 яиц давали 1900 килокалорий. В США «средний американец» в 1990 году потреблял около 3600 килокалорий в день. В каждом желтке содержится 250-300 мг холестерина. Мужчина, которому была посвящена статья, потреблял, таким образом, от 6250 до 7500 мг холестерина в день, в 20 раз больше рекомендуемых максимумов. Судя по всему, это даже шло ему на пользу.
Исследователей интересовало: куда идёт весь излишний холестерин? Пациент согласился стать на время «подопытным кроликом», и в течение двух месяцев ему в пищу добавляли небольшие количества холестерина, меченного радиоактивным углеродом C-14 и радиоактивным водородом - тритием. Вместе с любителем яиц в опыт включились 11 добровольцев в возрасте от 30 до 60 лет, которые, однако, согласились потреблять не более пяти яиц в день в течение 18 дней. Это давало им около 1000 мг дополнительного холестерина сверх нормы. Была и контрольная группа, получавшая стандартную диету. При исследовании учитывались все фракции холестерина в липопротеинах низкой и высокой плотности.
Результаты опытов показали, что ни у 88-летнего мужчины, съедавшего 25 яиц в день, ни у тех, кто съедал по 5 яиц в сутки, не наблюдалось увеличения концентрации холестериновых фракций в крови. По распределению «меченого» холестерина было установлено, что лишний пищевой холестерин снижал на 20% синтез холестерина в печени. В основном избыточный холестерин перерабатывался в печени в желчные кислоты и выделялся через желчный пузырь в кишечник. У главного пациента, поглощавшего слишком большие излишки холестерина, больше половины его просто не всасывалось в кишечнике и удалялось из организма вместе с остатками непереваренной пищи. Поскольку холестерин нерастворим в воде, его всасывание в кишечнике - сложный процесс. Пищеварительная система не справлялась с усвоением таких излишков, и холестерин проходил через неё транзитом, так же, как, например, целлюлоза, или клетчатка грибов. Большие излишки жиров, как известно, не успевают перевариваться пищеварительной системой человека.
Эксперимент вёл к простым выводам: в организме существуют эффективные компенсаторные механизмы. Холестерин, как мы говорили, поступает в кровь в форме сложных липопротеиновых частиц. Скорость их образования регулируется на определённом уровне, который не зависит от уровня холестерина в пище. Поступление холестерина к клеткам тканей идёт в оптимальном режиме, независимо от нашей диеты. В США производство яиц с 1991 по 2001 год увеличилось на миллион тонн в год. Было ли это связано с исследованием Фреда Керна или нет, определить очень трудно. Я пытался проследить за последующими исследованиями этого, безусловно, крупного учёного. К сожалению, он вышел на пенсию в 1993 году и умер в 1997 году в возрасте 78 лет. Но даже обсуждаемая здесь одна из его последних работ оказала большое влияние на исследования роли холестерина. В последующие десять лет было показано, что холестерин в диете не имеет прямой связи со смертностью населения страны от сердечно-сосудистых заболеваний.
Долгожительство и холестерин. Геронтологические советы
Атеросклероз - это не универсальная болезнь, и генетические факторы играют в её развитии определённую роль. Немалое число долгожителей демонстрируют отсутствие этого заболевания. Если нет генетических предпосылок сердечно-сосудистых заболеваний, повышенный уровень холестерина не является фактором риска, тем более что уровень холестерина в крови может варьировать достаточно широко в зависимости не только от возраста, но и от пола и этнических и расовых различий. Существует множество исследований в этом направлении, но я коснусь здесь лишь двух работ, в которых объектами наблюдений были действительно очень старые люди.Голландские геронтологи, избравшие целый город Лейден объектом наблюдений в 1986 году, установили, что из 105 000 жителей города 1258 человек, или 1,2%, имели возраст 85 лет и старше. Средний возраст этой группы долгожителей был 89 лет. В течение 10 лет, с 1986 по 1996 год, у каждого из долгожителей, остававшегося в живых, брали анализы крови на холестерин. Пациентов делили на три группы: с нормальным содержанием холестерина, то есть меньше 5 миллимолей на литр крови; с умеренно повышенным, от 5 до 6,4 миллимоля, и с высоким, от 6,5 до 10,0 миллимолей на литр. Поскольку в начале опыта средний возраст долгожителей был 89 лет, то в последующее десятилетие до возраста 99 лет дожили немногим более половины. Остальные умерли от рака, сердечно-сосудистых заболеваний, инфекций и других причин. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, выраженная в процентах, была одинаковой во всех трёх группах, высокое содержание холестерина на неё не влияло. Однако смертность от рака и инфекций заметно ниже в группах с высоким содержанием холестерина и снижалась до минимума именно у людей с максимально высоким содержанием холестерина. Именно у этой группы были наибольшие шансы дожить до 99 лет. Исследователи приходят к выводу, что у старых людей уровень холестерина в крови не является фактором риска и что «пользу применения лекарств для понижения холестерина у старых людей можно подвергнуть сомнению». Повышенный холестерин, как оказалось, активирует иммунную систему, что в свою очередь повышает устойчивость к инфекциям и уменьшает вероятность канцерогенных процессов.
Во втором исследовании, проведённом во Франции, группа старых женщин, живших в домах для престарелых, была выбрана для определения корреляций между уровнем холестерина в крови и смертностью. Средний возраст пациенток в начале опыта был 82,2 года, и концентрация холестерина у них варьировалась от 4,0 до 8,8 миллимоля на литр крови. Наблюдения проводились на протяжении пяти лет, в течение которых умерли 53 из 92 женщин. Смертность оказалась максимальной у пациенток с низким уровнем холестерина и минимальной у женщин с относительно высоким содержанием холестерина в крови, составлявшим 7 миллимолей на литр. Авторы предполагают, что повышение холестерина в крови у старых людей способствует стабилизации физических и химических характеристик клеточных мембран. Применение лекарств для снижения холестерина может иметь в этом случае лишь негативный эффект.
Концентрация холестерина в крови, во фракциях липопротеинов как с низкой, так и с высокой плотностью, не является стабильной и меняется с возрастом. Поскольку долгожительство помимо многих причин наследуется и в семейных линиях, то есть контролируется генетически, то следует упомянуть и исследование группы австрийских и немецких геронтологов, которые пытались найти корреляцию между наследственным «семейным» долгожительством и уровнем разных фракций холестерина в крови. В одной из таких семейных групп продолжительность жизни была невысокой, около 70 лет, в другой - 91 год и доходила до 98 лет. Никакой корреляции между долгожительством и уровнем холестериновых фракций в крови не обнаружилось. И в первой и во второй группе (в одной было 109, в другой 103 человека) наблюдались очень широкие вариации всех фракций холестерина.
Антихолестериновая терапия
К концу 1990-х годов упрощённую холестериновую теорию смертности от сердечно-сосудистых заболеваний уже не разделяли большинство геронтологов и экспериментальных кардиологов. Но именно к этому времени многие крупные фармакологические компании, наконец, разработали эффективные лекарства из группы статинов, которые ингибировали ключевой фермент синтеза холестерина. Разработка такого рода лекарств требует не менее десяти лет, затраты сотен миллионов долларов и десятков клинических испытаний с тысячами и даже десятками тысяч людей. Фармацевтическая промышленность была готова лечить миллионы людей. Между тем научные данные свидетельствовали о том, что активное лечение необходимо лишь ограниченному контингенту больных гиперхолестеринемией, и выявление потенциальных пациентов требовало дополнительных генетических семейных анализов.Но мощная индустрия по производству статинов уже была запущена. Первым появился на рынке Липитор фирмы «Пфайзер» (« Pfizer »), и к 2002 году доходы от продаж его по рецептам превысили только в США 10 миллиардов долларов. Почти одновременно поступил в продажу Зокор фирмы «Мерк, Шарп и Доум» (MSD), было продано на 9 миллиардов долларов. Фирма «АстраЗенека» (« AstraZeneca ») с некоторым опозданием начала производство Крестора, но к этому времени появились устойчивые признаки побочных реакций от действия этих лекарств, и массовый выброс их на лечебный рынок несколько затормозился.
У 15% пациентов, регулярно принимающих Зокор, появились боли в мышцах, сопровождавшиеся в некоторых случаях их атрофией. Статины были запрещены для приёма беременным женщинам, так как иногда приводили к аномалиям эмбрионального развития. Резкое снижение холестерина в крови вело к ослаблению памяти и к появлению агрессивности. Применение статинов ослабляло иммунные функции. Фермент, который ингибировался статинами, оказался необходимым не только для синтеза холестерина, но и для многих других функций. Контрольные цифры нормального уровня, установленные ВОЗ, не учитывали возможных национальных различий.
Первыми против этих нормативов восстали норвежские медики. В этой стране, имевшей лучшие в Европе показатели здоровья населения, согласно инструкциям Всемирной организации здравоохранения и Евросоюза (ВОЗ и ЕС) 90% всего населения старше 45 лет записывалось в группу риска по повышенному холестерину. Приём достаточно дорогих статинов почти половиной населения Норвегии, имеющей бесплатное здравоохранение, был не по силам этой богатой нефтедолларами стране. Даже среди норвежцев моложе 20 лет 40% попадали в группу риска по сердечнососудистым заболеваниям. В США лечение статинами предполагалось уже в текущем году распространить на 36 миллионов человек.
Холестерин и долголетие
В декабре 2006 года, совсем недавно, произошла новая «холестериновая» сенсация, которая угрожает многомиллиардному бизнесу статинов. Созданный ранее «Проект генов долголетия» решил изучить «холестериновый профиль» долгожителей - людей, проживших более 100 лет. Этот проект, начатый Институтом старения Колледжа Альберта Эйнштейна в США обследовал 158 человек в Европе, в основном евреев, генетически наиболее однородную этническую группу, в возрасте от 95 до 105 лет. Как оказалось, все эти долгожители имели повышенное содержание именно «плохого» холестерина, локализованного в очень крупных холестериновых частицах, хиломикронах. Дополнительные исследования европейских евреев в возрасте от 75 до 85 лет обнаружили чёткую корреляцию между содержанием крупных липопротеиновых частиц в крови и сохранением интеллектуальных способностей в старом возрасте.Результаты исследований, опубликованные в журнале « Neurology » Американской федерации невропатологов 26 декабря 2006 года, вызвали сенсацию во многих газетах и телевизионных репортажах. Некоторые лекарства, предназначенные именно для того, чтобы избирательно снизить эту, ранее считавшуюся «плохой» фракцию холестерина, находятся в разработке. Компания «Пфайзер», предполагавшая выпустить новый препарат, пока задерживает его производство. Представитель компании объяснил это решение так: «Люди хотят сохранить свой интеллект в старости и предотвратить болезнь Альцгеймера, даже если это связано с небольшим увеличением риска для сердца».
Синтез этой крупной липопротеиновой частицы контролировался особым геном, который назвали кодом СЕТР, а в печати - геном долголетия.
Крупный фармбизнес столкнулся в данном случае со здравым смыслом. В США в 2003 году стоимость потребления лекарств превысила стоимость потребления продовольствия. Массовый медицинский психоз, начавшийся с холестеринофобии, может излечить только время.
Комментарий специалиста
Всё дело в классах липопротеидов
Профессор Н. Перова,ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологий»
В статье Ж. Медведева затронут ряд как наиболее интересных, так и спорных вопросов о роли холестерина. Холестерин - это вещество, жизненно необходимое для человека и одновременно фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них. Тех, что обусловлены атеросклеротическим поражением стенок кровеносных сосудов, в том числе сердца и мозга. Это доказано во многих экспериментальных, клинических и эпидемиологических исследованиях. Но в них же доказано и то, что для выполнения основных функций человеку вполне достаточно того количества холестерина, которое синтезируется в организме. Больше всего его образуется в печени, а с пищей достаточно употреблять 200-300 мг в день. Холестерин, как жироподобное вещество, переносится к тканям в водных средах, в первую очередь в плазме крови, в составе сложной системы липидно-белковых комплексов - липопротеидов (липид - жир, протеин - белок). Ж. Медведев в своей статье называет их хиломикронами, но это название относится только к одному классу наиболее крупных липопротеидов, которые образуются в клетках кишечника. Они включают в свой состав пищевой холестерин, всосавшийся из просвета кишечника. Хиломикроны - переносчики «экзогенных» липидов, приходящих в организм извне. В печени же формируются липопротеиды в основном из синтезированных в ней липидов, в том числе холестерина. Это липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП - VLDL). В кровотоке из них после распада жиров - триглицеридов образуются липопротеиды низкой плотности (ЛНП - LDL). Они самые опасные с точки зрения развития атеросклероза (самые атерогенные).
У здорового человека - гармоничная система обмена холестерина. Но нередко в ней происходит сбой - резко изменяется количество липопротеидов отдельных классов: становится много липопротеидов низких плотностей (ЛНП), транспортирующих холестерин в ткани, в частности в стенки кровеносных сосудов, а количество липопротеидов высокой плотности (ЛВП - HDL), уносящих холестерин из тканей, в том числе из кровеносных сосудов, уменьшается. Тогда внутри сосудистой стенки и накапливается холестерин - одна из составляющих атеросклеротической бляшки. Вот при таких нарушениях, сопровождающихся обычно повышением уровня общего холестерина в крови, он и становится одним из главных факторов риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Атерогенность холестерина в крови может иметь одну или несколько причин: это избыточное потребление животных жирных продуктов, повышение синтеза холестерина в печени, сниженная активность белков-рецепторов, участвующих в удалении из кровотока атерогенных ЛНП, генетически обусловленное или приобретённое изменение количества белков - ферментов, участвующих в его обмене. Например, образуются эфиры холестерина с жирными кислотами, белки, переносящие эфиры холестерина между липопротеидами разных классов, скажем белок, переносящий эфиры холестерина, упомянутый Ж. Медведевым как СЕТР.
Более того, уровень холестерина в крови - только один из многих факторов риска развития атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. В большей степени играет роль сочетание нескольких, даже умеренно выраженных факторов риска: повышенного артериального давления, курения, наличия сердечно-сосудистых заболеваний (особенно случаев смерти от них) у родственников первой степени родства, ожирения, сахарного диабета и многих других.
Однако в больших, многотысячных, многоцентровых, плацебо-контролируемых, многолетних исследованиях (см. «Наука и жизнь» № 11, 2007 г.) доказано, что можно снизить уровень холестерина в крови, изменив рацион питания, увеличив физическую активность, отказавшись от курения и применяя лекарства (главным образом, статины). Об этом, собственно, тоже говорит Ж. Медведев. Воздействие в основном на холестерин ЛНП приводит к уменьшению новых случаев заболевания у пока ещё здоровых людей и острых осложнений у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, к снижению смертности от них. Это считается основной победой медицины ХХ века. Особенно показательны результаты таких программ, развёрнутых в ряде стран на общенациональном уровне и показавших снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний за 30-35 лет на 50% (Финляндия, США и др.).
Действительно, как пишет Ж. Медведев, программы, продемонстрировавшие документированную пользу снижения повышенного уровня холестерина в крови, включали обычно людей до 75 лет. Ведь в более старшем возрасте накапливается множество других болезней (приводящих к смерти глубоко пожилых людей). А приведённые Ж. Медведевым примеры исследований на долгожителях включают малочисленные группы или единичные случаи, так что вопрос о показаниях к снижению холестерина в старческом возрасте остаётся пока нерешённым
